TUBERKULOSIS MULTI DRUG RESISTANT (TB-MDR) Bagian I

By Admin FKK 04 Feb 2015, 13:43:36 WIBTracer Study

TUBERKULOSIS MULTI DRUG RESISTANT (TB-MDR) Bagian I

Keterangan Gambar :


TUBERKULOSIS MULTI DRUG RESISTANT (TB-MDR)

dr. Mirsyam Ratri Wiratmoko, Sp.P, FCCP

  

PENDAHULUAN 

Masalah resistensi obat pada pengobatan tuberkulosis (TB) khususnya multidrugs resistant (MDR) dan extensive drugs resistants (XDR) menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting di sejumlah negara dan merupakan hambatan program penanggulangan TB. Insidens resistensi obat meningkat sejak diperkenalkannya pengobatan TB yang pertama kali pada tahun 1943. WHO Stop TB Departement memperkirakan insidens (termasuk kasus baru dan pengobatan ulang) yang terjadi di dunia pada tahun 2003 sebanyak 458.000. Prevalens di dunia diperkirakan 2-3 kali lipat lebih tinggi dari insidens. Laporan global ke-3 tentang surveilans resistensi obat anti tuberkulosis (OAT) menunjukkan beberapa daerah di dunia menghadapi endemi dan epidemi TB-MDR, dan di beberapa wilayah terdapat angka resistensi yang sangat tinggi.1

Jumlah pasien TB di dunia pada tahun 1997 mencapai 7.96 juta orang termasuk 3.52 juta kasus baru dan diperkirakan terdapat 1.87 juta kematian akibat TB. Pada tahun 1989, WHO memperkirakan bahwa setiap tahun terdapat 1.3 juta kasus baru TB anak dan 450.000 anak usia <15 tahun meninggal karena TB. Kasus baru diperkirakan akan meningkat setiap tahun, dari 7.5 juta kasus (143 kasus per 100.000 penduduk) dan pada tahun 1990 menjadi 8.8 juta kasus (152 kasus per 100.000 penduduk). Pada tahun 1995 menjadi 10.2 juta kasus (163 kasus per 100.000 penduduk) dan pada tahun 2000 akan mencapai 11.9 juta kasus pada tahun 2005. Tuberkulosis menempati peringkat ketiga dari 10 penyebab kematian di Indonesia dengan 146.000 kematian setiap tahun (10% mortalitas total).1,2,3

Tujuh puluh ribu pasien TB-MDR diperkirakan terdapat di benua Eropa dan yang tertinggi tersebar di bekas wilayah Uni Soviet termasuk Baltik, Kazakhstan, Uzbekistan dan Rusia. World Health Organization memperkirakan 60% jumlah penderita TB-MDR adalah di Cina, India dan Rusia sedangkan Eropa Tengah, Barat dan Afrika jumlahnya lebih rendah kecuali Afrika Selatan.4

Masalah TB-MDR ini sudah menjadi masalah global sehingga diperlukan strategi penanganan yang terarah. Pencegahan timbulnya TB-MDR dapat dilakukan melalui penggunaan obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama secara efisien serta penerapan program directly observed treatment shortcourse (DOTs) dengan baik. Kontrol TB-MDR dilakukan secara terarah melalui program DOTS-plus. Terdapat 3 strategi terapi yang dilakukan dalam manajeman TB-MDR yaitu terapi standar, terapi empirik, terapi individual. Sampai saat ini belum ada standar pedoman penatalaksanaan TB-MDR di Indonesia. Belum tersedianya OAT lini kedua juga masih menjadi kendala dalam pengobatan TB-MDR di Indonesia.1,3

 

STRUKTUR KUMAN TB 

Tuberkulosis paru adalah penyakit infeksi paru yang disebabkan oleh kuman Mycobacterium tuberculosis (M.Tb) yang ditemukan pada tahun 1882 di Jerman oleh Robert Koch. Kuman M.Tb tumbuh lambat dan membelah diri setiap 18-24 jam pada suhu yang optimal. Kuman tumbuh dan berkembang biak dengan tekanan O2 140 mmH2O di paru. Kuman M.Tb berbentuk agak bengkok atau berbentuk batang lurus dan pada biakan in vitro mempunyai ukuran panjang 1-4µm dan tebal 0.3-0.6µm. Mycobacterium tuberculosis berbentuk batang lurus atau sedikit melengkung, tidak berspora dan tidak berkapsul. Bakteri ini berukuran lebar 0,3 – 0,6 mm dan panjang 1 – 4 mm. Dinding M.Tb sangat kompleks, terdiri dari lapisan lemak cukup tinggi (60%). Penyusun utama dinding sel M.Tb ialah asam mikolat, lilin kompleks (complex-waxes), trehalosa dimikolat yang disebut cord factor, dan mycobacterial sulfolipids yang berperan dalam virulensi. Asam mikolat merupakan asam lemak berantai panjang (C60 – C90) yang dihubungkan dengan arabinogalaktan oleh ikatan glikolipid dan dengan peptidoglikan oleh jembatan fosfodiester. Unsur lain yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut adalah polisakarida seperti arabinogalaktan dan arabinomanan.

Struktur dinding sel yang kompleks tersebut menyebabkan bakteri M.Tb bersifat tahan asam, yaitu apabila sekali diwarnai akan tetap tahan terhadap upaya penghilangan zat warna tersebut dengan larutan asam – alkohol. Komponen antigen ditemukan di dinding sel dan sitoplasma yaitu komponen lipid, polisakarida dan protein. Karakteristik antigen M.Tb dapat diidentifikasi dengan menggunakan antibodi monoklonal. Saat ini telah dikenal purified antigens dengan berat molekul 14 kDa (kiloDalton), 19 kDa, 38 kDa, 65 kDa yang memberikan sensitiviti dan spesifisiti yang bervariasi dalam mendiagnosis TB. Ada juga yang menggolongkan antigen M.Tb dalam kelompok antigen yang disekresi dan yang tidak disekresi (somatik). Antigen yang disekresi hanya dihasilkan oleh basil yang hidup, contohnya antigen 30.000 a, protein MTP 40 dan lain lain.5

 

MEKANISME RESISTEN TB

Resisten telah dikenal sejak streptomisin ditemukan sebagai OAT. Resisten terhadap streptomisin kemudian dilaporkan oleh Pyle pada tahun 1947, tidak lama setelah monoterapi terhadap TB dilakukan. Bila sterptomisin diberikan tanpa dikombinasikan dengan obat lain, keluhan pasien akan cepat berkurang dan jumlah batang tahan asam (BTA) dalam sputum akan menurun tetapi beberapa basil akan tumbuh lagi dan keadaan pasien akan cepat memburuk. Hal ini dapat dijelaskan bahwa dalam suatu populasi kuman sejak awal telah ada sebagian yang resisten terhadap satu jenis obat. Bila pada populasi itu hanya diberikan satu jenis obat saja maka kuman yang sensitif akan turun jumlahnya dan kuman yang resisten akan bertambah sehingga setelah beberapa waktu populasi kuman akan berubah menjadi kuman yang resisten saja. Keadaan ini disebut dengan fall and rise phenomena dan menjadi salah satu dasar mengapa harus diberikan beberapa obat sekaligus pada pasien TB.

Pada tahun 1948, British Medical Research Council (MRC) mengemukakan laporan bahwa angka kematian akibat TB paru baik pada pasien yang diterapi dengan streptomisin maupun yang tidak adalah sama. Pasien yang meninggal dunia meskipun telah diberikan streptomisin ternyata merupakan kasus kambuh dan memiliki kuman resisten terhadap streptomisin.Di Swedia penggunaan asam para-aminosalisilat (PAS) sebagai monoterapi juga menimbulkan fenomena yang sama yaitu timbulnya kuman yang resistens. Fakta ini menjadi dasar pemikiran kemoterapi kombinasi sebagai standar terapi tuberkulosis.6,7

Multidrug resistant TB merupakan ancaman baru dalam dunia kesehatan termasuk fenomena yang dibuat oleh manusia. Resistensi OAT merupakan akibat kesalahan terapi oleh klinisi. Jika usaha kontrol TB dalam dekade terakhir terorganisasi dengan baik, maka masalah ini sangat kecil terjadi. Pengenalan secara sistemik dan mengontrol obat TB yang sensitif secara efektif, menhikuti DOTs merupakan usaha yang ampuh untuk melawan resistensi obat. Kasus batu TB-MDR yang terjadi terus-menerus dapat terjadi dari jalur yang berbeda-beda dapat kita masukkan ke open spigot. Kontribusi relatif masing-masing variasi spigot ini dapat dilihat dari berbagai sisi. Ancaman datang bukan hanya usaha kontrol TB saja, tetapi juga populasi yang rentan, ekonomi dan seluruh sistem kesehatan.8

Lima celah penyebab terjadinya TB-MDR8

1.      Pemberian terapi tuberkulosis yang tidak adekuat

Salah satu konsekuensi yang ditakuti pada terapi tuberkulosis inadekuat adalah seleksi dari basil tuberkel yang resisten obat antituberkulosis lini pertama. Sebagian negara resisten obat akan terjadi secara lambat bila penerapan program TB dengan strategi DOTs. World Health Organization memperkirakan tahun 1998 hanya 12% dari pasien TB di dunia yang diobati berdasarkan program DOTs. Hal ini menyebabkan terbentuknya organisme yang resisten obat disebabkan pemberian obat yang tidak tepat.

2.      Penyebaran galur resistensi obat

Pada saat ini penyebaran galur obat sedang berlangsung berdasarkan pernyataan dari pusat TB-MDR. Beberapa studi genetik finger printing studi (RFLP) galur tidak hanya menyebar di pasien rumah sakit dan penjara tetapi juga petugas rumah sakit, asrama, dan keluarga pasien. Pada kenyataan obat TB yang sesuai untuk pasien TB-MDR dapat menyebabkan infeksi baru. Pada pasien yang menderita galur resisten obat yang tinggi akan terlihat membaik khususnya jika sudah teridentifikasi dan pengobatan secepatnya yang benar.

3.      Penurunan angka kesembuhan dengan kemoterapi yang singkat

Resisten obat TB dengan TB-MDR sulit diobati, terapi jangka pendek tidak menyembuhkan dan sering terjadi komplikasi TB-MDR dan kebanyakan pasien dengan TB-MDR memperoleh terapi yang buruk. Jumlah pasien yang resisten INH dan rifampisin cukup tinggi dan proporsinya terjadi pada gagal terapi. Pasien dengan TB-MDR atau signifikan terjadi poliresisten yang mempunyai risiko tinggi gagal terapi.

4.      Peningkatan galur resistensi obat

Pasien dengan resisten OAT diobati dengan  program DOTs mempunyai risiko tinggi untuk sakit dan terinfeksi meskipun pemberian OAT sudah lengkap. Pasien juga mempunyai risiko terjadi poliresisten obat akibat pemberian OAT. Hal ini menyebabkan seleksi mutasi resisten karena penambahan obat yang tidak multipel dan tidak efektif.

5.      Human Imunodeficiency virus (HIV) dan TB-MDR

Pada individu yang terinfeksi TB dan HIV reaktif akan terjadi TB laten 5%-10% pertahun serta diperkirakan 1/3 peningkatan TB di bagian Afrika merupakan sumbangan dari HIV. Pasien HIV dengan terinfeksi TB laten akan meningkatkan TB aktif yang progresif. HIV dan terinfeksi TB aktif dapat diobati dengan DOTs. Keuntungan INH sebagai kemoprofilaksis pada pasien terinfeksi HIV adalah untuk mencegah terjadinya infeksi TB progresif.

 

Biologi dan dasar molekular resisten obat

Analsis genom mikobakteria menunjukkan struktur molekul DNA berupa satu lingkungan besar yang mengandung  3 x 106 pasangan basa denga  kandungan guanin dan sitosin sebanyak 60-70 mol %. Banyak spesies mikobakteria mengandung plasmid. Genom pada kebanyakan spesies mikobakteria mengandung elemen DN repetitif. Gen M.Tuberkulosis kompleks yaitu 1S6110 dan M.paratuberkulosis 1S900 metode DNA sequencing-based untuk mendeteksi mutasi gen obat resisten. Elemen yang sifatnya spesifik untuk spesies tertentu ini digunakan sebagai pelacak hibridisasi dan target amplifikasi DNA untuk mendeteksi dan identifikasi mikobakteria di dalam spesimen. Resisten sel mikroba adalah sifat tidak tergantungnya kehidupan sel mikroba oleh anti mikroba. Sifat ini merupakan mekanisme alamiah untuk bertahan hidup.9-11

Mekanisme primer dari TB-MDR disebabkan gangguan target genobat secara individu. Mutasi resisten terhadap OAT terjadi secara spontan dan tidak dipengaruhi. Galur TB tipe ganas tidak disebabkan dari pajanan OAT sebelumnya. Populasi M.Tb tipe ganas sedikit ditemukan bermutasi terhadap resisten OAT. Resisten lebih dari satu OAT jarang terjadi (resistensi obat bervariasi tetapi tidak berhubungan dengan genetik). Sebelum klinisi menggunakan obat-obat Tb, galur M.Tb harus diketahui dulu yang rentan OAT barulah diberikan terapi.12

Populasi M.Tb secara mikrobiologis dikatakan resisten jika 1% atau lebih kuman dalam suatu populasi resisten terhadap obat dengan konsentrasi yang dianjurkan. Monoresisten adalah resisten terhadap satu dari lima OAT lini pertama. Penelitian di Amerika Serikat tahun 1991 pada 518 pasien mendapatkan resisten terhadap  satu macam obat sebesar 33%. Data penelitian di RS Persahabatan tahun 1997 menunjukkan angka resisten terhadap rifampisin 1.6%, INH 5.92%, dan streptomisin 2.1%. Poliresisten adalah resisten terhadap lebih dari salah satu OAT lini pertama selain INH dan Rifampisin.8,13

Resisten TB secara klinis dibagi atas dua jenis, yaitu primer dan sekunder. Resisten primer terjadi pada pasien yang belum pernah menggunakan OAT. Resisten sekunder adalah resisten yang terjadi pada pasien yang pernah menggunakan OAT minimal 4 minggu atau lebih. Resisten inisial adalah bila tidak diketahui pasti apakah sudah ada riwayat pengobatan OAT sebelumnya. Resisten inisial digunakan oleh WHO untuk kasus yang belum jelas apakah pasiensudah pernah mendapat OAT. Resisten inisial mencerminkan kualitas dan efikasi program pengobatan TB dan angka resisten inisial tinggi menunjukkan buruknya program pengobatan TB. Laporan dari Afrika Selatan menyebutkan bahwa lebih dari 50% pasien XDR-TB tidak pernah diterapi OAT. Hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar pasien XDR-TB tidak diakibatkan pengobatan yang gagal atau tidak efektif namun disebabkan penularan galur XDR atau terjadi resisten primer. Data hasil pemeriksaan genotip menyebutkan 85% sampel XDR-TB berasal dari galur TB KZN family yang pertama kali ditemukan tahun 1963. Harus diakui bahwa pengobatan terhadap TB resisten terutama XDR-TB merupakan hal yang sulit. Kasus MDR-TB memerlukan pengobatan yang sangat lama bahkan bisa 24 bulan dengan obat yang lebih mahal namun aktivitas antimikroba yang lebih lemah daripada rifampisin dan INH. Tingkat keberhasilan pengobatan MDR-TB sampai saat inipun masih rendah. Kegagalan terapi TB dengan resisten akan menyebabkan rantai penularan kuman resisten terus terjadi terhadap orang disekitanya dan meningkatkan terjadinya resisten primer.8,13,14

Kini dipahami bahwa terjadinya resisten juga berhubungan dengan gen tertentu. Kuman yang resisten timbul karena terjadi perubahan kode genetik pada kuman secara spontan (mutasi). Makin banyak jumlah kuman makin besar kemungkinan timbul mutasi. Mutasi ini tidak berhubungan (unlinked) dan terjadi pada frekuensi yang rendah sekitar 1/106-1/108 replikasi. Penggunaan lebih dari satu macam obat dapat mencegah resisten obat melalui suatu mekanisme tertentu karena mutasi yang terjadi tidak berhubungan. Resisten terhadap obat INH dapat dibunuh dengan rifampisin dan resisten mutasi rifampisin dapat dibunuh dengan obat INH.3

Tabel 1. Gen yang berperan pada resisten terhadap OAT

Obat antituberkulosis

Mutasi gen

% mutasi

Produksi gen

Isoniazid

Isoniazid-etionamid

Isoniazid

 

Isoniazid

 

Rifampisin

Pirazinamid

Etambutol

Streptomisin

 

Streptomisin

Fluorokuinolon

 

KatG

inhA

ahpC

 

kasA

 

rpoB

pncA

embB

rpsL

 

Rrs

GyrA

40-60%

15-43%

10%

 

Tidak diketahui

 

>96%

72-97%

47-65%

70%

 

70%

75-94%

Katalase-peroksidase

Analog reduktase

Reduktase hydroperoksidase

Sintesis protein carrier

Polimerase RNA

Pirazinamidase

Arabinosiltranferase

Protein robosomal S12

165 rRNA

Subunit girase A DNA

Dikutip dari (10)

KELOMPOK OBAT ANTI TUBERKULOSIS

Klasifikasi obat-obat antituberkulosis terdiri atas lini pertama dan lini kedua. Isoniazid, rifampisin, etambutol, pirazinamid dan streptomisin merupakan obat-obat lini pertama. Pengobatan TB-MDR sedikitnya menggunakan 4 macam obat yang pasti atau hampir pasti efektivitasnya. Terdapat 5 kelompok obat anti tuberkulosis (OAT) yang dibagi berdasarkan efektivitasnya terhadap kuman MTb. Kelompok pertama adalah OAT lini pertama yang diketahui memiliki potensi tertinggi dan dapat ditoleransi dengan baik terdiri dari rifampisin, isoniazid, etambutol dan pirazinamid. Kelompok 2 adalah OAT injeksi meliputi amikasin, kanamisin, kapreomisin dan streptomisin. Kelompok 3 merupakan golongan florokuinolon kecuali ciprofloksasin, meliputi moksifloksasin, levofloksasin dan oflosaksin. Kelompok ini bersifat bakterisid tinggi. Kelompok 4 merupakan bakteriostatik oral lini kedua yang khasiatnya kurang serta memiliki toleransi yang kurang baik. Kelompok 5 adalah obat-obatan yang belum diketahui pasti efikasinya sebagai OAT dan tidak dianjurkan untuk pemakaian rutin  kecuali bila rejimen adekuat dari obat-obatan kelompok 1-4 tidak mungkin didapat. Obat-obatan kelompok 5 tidak digunakan pada rejimen terapi TB-MDR dan hanya untuk terapi TB-XDR (extensively drug resistant). Daftar pengelompokan OAT serta singkatan standar OAT sesuai panduan WHO dapat dilihat pada tabel 2.3

 

Tabel 2. Pengelompokan OAT

 

Kelompok OAT

Nama generik

1

OAT lini pertama

Isoniazid (H), rifampisin (R), etambutol (E), pirazinamid (Z)

2

OAT injeksi (bakterisid)

Kanamisin (Km), amikasin (Am), kapreomisin (Cm), Streptomisin (S)

3

Florokuinolon (bakterisid tinggi)

Moksifloksasin (Mfx), levofloksasin (Lfx), ofloksasin (Ofx)

4

Bakteriostatik oral lini kedua (kurang manjur dan toleransi kurang baik)

Etionamid (Eto), protionamid (Pto), sokloserin (Cs), terizidone (Trd), asam parasalisilat (PAS)

5

Khasiat dan efikasinya kurang atau  belum dapat dipastikan

Klofazimin (Cfz), linezolid (Lzd), amoksisilin/klavulanat (Amx/Clv), tiosetazon (Thz), imipenem/cilistatin (Ipm/Cln), isoniazid dosis tinggi (high dose H), klaritromisin (Clr)

·         Isoniazid dosis tinggi adalah 16-20 mg/KgBB/hari

Dikutip dari (3)

MULTIDRUG RESISTANCE TB

Multidrug resistance TB adalah isolat M.Tb yang resisten terhadap dua atau lebih OAT lini pertama, minimal terhadap INH dan rifampisin.2 Penyebab utama terjadinya adalah man made phenomenon. Dari sisi mikrobiologi, resistensi tersebut akibat mutasi genetik sehingga obat tidak lagi efektif melawan kuman TB. Dari segi klinis dan program, penatalaksanaan yang tidak adekuat dapat menyebabkan strain kuman yang resisten menjadi dominan. Pengobatan yang tidak adekuat biasanya akibat dari satu atau lebih kondisi berikut:1

·         Peresepan atau regimen yang tidak adekuat

·         Ketidakteraturan pasien untuk minum obat

·         Terputusnya suplai obat

·         Kualitas obat yang rendah.

Pemberian OAT yang benar dan terawasi secara baik merupakan salah satu kunci penting mencegah dan mengatasi TB. Konsep DOTs merupakan salah satu upaya penting yang menjamin keteraturan berobat pasien dan menanggulangi masalah TB khususnya resistensi ganda. Secara bakteriologis suatu populasi Mycobacterium tuberculosis (M.Tb) dikatakan resisten jika 1% atau lebih kuman pada suatu populasi resisten terhadap obat dengan konsentrasi yang dianjurkan.2 Faktor-faktor risiko pada kelompok tertentu untuk yang dicurigai sebagai TB-MDR dan dilakukan uji resistensi adalah:1

·         Kasus kronik, dibuktikan dengan rekam medis sebelumnya dan riwayat penyakit dahulu

·         Pasien gagal pengobatan ulang (kategori 2) dibuktikan dengan register TB atau rekam medik

·         Pasien yang pernah diobati, termasuk pemakaian OAT lini kedua seperti kuinolon dan kanamisin

·         Pasien gagal pengobatan denga OAT lini pertama (kategori 1)

·         Pasien dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah bulan ke-3 pengobatan dengan OAT lini pertama (kategori 1)

·         Kasus TB kambuh

·         Pasien yang kembali setelah lalai/default (setelah pengobatan kategori 1 dan atau kategori 2)

·         Suspek TB dengan keluhan yang tinggal dekat dengan pasien TB-MDR konfirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas dibangsal TB-MDR

 

Resistensi obat berhubungan dengan riwayat pengobatan sebelumnya. Pada pasien dengan riwayat pengobatan sebelumnya, kemungkinan terjadi resistensi sebesar 4 kali lipat sedangakan terjadinya TB-MDR sebesar 10 kali lipat atau lebih dibandingkan dengan pasien yang belum pernah diobati. Prevalensi kekebalan obat secara keseluruhan berhubungan dengan banyaknya pasien yang diobati sebelumnya di negara tersebut. Lebih lanjut, pasien TB-MDR sering tidak bergejala sebelumnya sehingga dapat menularkan penyakitnya sebelum ia menjadi sakit. Oleh karena itu, prevalensi TB-MDR dapat 3 kali lebih besar dari insidensi sebenarnya yaitu mendekati atau melampaui 1 juta.1

Bersambung ke bagian 2

Penulis:


dr. Mirsyam Ratri Wiratmoko, Sp.P, FCCP
Dosen Kedokteran FKKUMJ
Dokter Spesialis RS. Mitra Keluarga Cibubur
Dokter Spesialis RS. Jakarta Medical Center 



Write a Facebook Comment

Tuliskan Komentar anda dari account Facebook

View all comments

Write a comment

Online Support (Chat)

Admin FKK

Temukan juga kami di

Ikuti kami di facebook, twitter, Google+, Linkedin dan dapatkan informasi terbaru dari kami disana.

Jejak Pendapat

Program Studi Favorit anda?
  S2-Kesmas
  Kebidanan
  Kesmas
  Kedokteran

Komentar Terakhir

  • AqvvceViand

    does cialis work for women http://buyvcialiosonline.com/ cialis in canada <a ...

    View Article
  • MeneDunty

    viagra online consult brand http://newmed1onlinev.com/ buy viagra soft online <a ...

    View Article
  • MeneDunty

    viagra no prescription http://newmed1onlinev.com/ cheap viagra from india <a ...

    View Article
  • Brvcscoibly

    1 hour payday loan lenders http://paydayloansken.com/ fast cash loan <a ...

    View Article